卵巢癌是妇科常见恶性肿瘤之一，严重危害女性健康。近年来，随着手术理念和技术的改善、基因检测技术的进步、新型药物的发展，卵巢癌的治疗模式已基本形成了包括手术、化疗和维持治疗在内的全程管理体系。基于最新指南推荐及循证证据为患者制定卵巢癌个体化精准诊疗策略，有助于进一步改善患者的预后和生活质量。作为妇瘤医生，应紧跟领域前沿进展，从而为患者制定最优的诊疗策略。在2023年岁末之际，本报特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院冯炜炜教授进行专访，对2023年卵巢癌治疗新进展进行梳理和剖析，以期为广大妇瘤医生提供一些参考。
擅长妇科恶性肿瘤如子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌的手术及综合管理。精通妇科病如子宫肌瘤、内膜异位、卵巢囊肿等腹腔镜微创手术治疗。主持国家级和省部级项目10 项，发表中英文论著100余篇，SCI论著70余篇。
冯炜炜教授：2023年整体上关于卵巢癌手术治疗的进展更新不多。手术是卵巢癌治疗的基石，满意的瘤体减灭术对于卵巢癌患者的预后具有至关重要的影响。在实施卵巢癌手术的过程中可能会涉及多器官的切除，2023年ASCO会议上有一项名为AGO-OVARIAN. OP3/LION的前瞻性研究对卵巢癌根治性肿瘤细胞减灭术中的肠切除术后吻合口瘘问题进行了深入探讨。
该研究中647名没有可疑淋巴结肿大的晚期卵巢癌患者接受了完全肿瘤细胞减灭术±系统淋巴结及腹主动脉旁淋巴结切除术，研究者对其中336例接受了肠切除的患者进行分析。结果显示：
肠切除手术患者吻合口瘘（AL）发生率为24/336（7.1%），其中造口队列的AL发生率为3/55（5.5%），而无造口队列的AL发生率为21/281（7.5%）。这些数据表明，卵巢癌手术不进行造口的肠切除是比较恰当的治疗方案。
AL对无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）的数值有不利影响，但没有统计学显著性。
失血量和系统性淋巴结清扫手术与AL高风险相关（在未进行淋巴结切除的群体中，AL率更低，为3.5%）。因此，当手术范围可能很广泛时，这些因素应当被纳入晚期卵巢癌患者的围术期管理中。
冯炜炜教授：今年卵巢癌化疗方面的进展主要聚焦在腹腔热灌注化疗（HIPEC）方面，SGO上有2项、ASCO上有3项相关研究。总体来说，这些研究提示HIPEC治疗新诊断/复发性卵巢癌可延迟复发，改善OS，且对患者生活质量的影响较小。
其中最大的一个亮点是OVHIPEC-1研究，该研究4.7年随访结果于2018年发表于《新英格兰医学杂志》，今年ASCO会上更新了随访10年后的最终分析结果。研究发现原发性FIGO III上皮性卵巢癌患者进行中间型肿瘤细胞减灭术（IDS）时使用HIPEC，可以带来长期OS获益，中位OS较对照组延长超11个月（44.9个月 vs 33.3个月，HR=0.70 95%CI 0.53-0.92）。
ASCO上另一项CHIPOR研究则是HIPEC治疗铂敏感复发上皮性卵巢癌的随机Ⅲ期试验。该研究显示，卵巢癌首次晚期复发后进行6轮二线化疗，并在随后的肿瘤细胞减灭术中联合HIPEC能显著改善OS（HR=0.69 95%CI 0.51-0.94），PFS和到下次治疗时间在HIPEC组同样有显著延长。这项研究“先予二线化疗再予肿瘤细胞减灭术”的设计方案与日常实践存在一定的差异，因此我们对该研究也给予了高度关注。
SGO会上两项小样本量的研究则主要提示在卵巢癌手术的同时联合HIPEC，对患者的生存质量无明显影响，患者的耐受性良好。总的来说，HIPEC在卵巢癌的治疗中具有一定的前景。
此外，瑞金医院正在进行两项与HIPEC相关的临床研究。其中一项研究将探查发现无法实现满意瘤体减灭术的患者随机分为两组。试验组在探查手术时接受HIPEC，并在后续的IDS时再次接受HIPEC；对照组则在单纯探查后接受3个疗程的静脉化疗和后续IDS。初步结果表明，在探查手术时进行HIPEC具有更好的缩瘤效果，远期随访结果正在统计中。
另一项研究针对初次治疗的卵巢癌患者，一组患者在初次肿瘤细胞减灭术（PDS）时接受HIPEC，另一组患者则接受PDS和传统辅助治疗。该研究正在积累更多病例，初步结果显示HIPEC治疗组患者的PFS有延长趋势。
Q3：随着PARP抑制剂的问世，卵巢癌的治疗模式已基本形成了包括手术、化疗和以PARP抑制剂为基础的维持治疗在内的全程管理体系。2023年在新诊断卵巢癌维持治疗方面有哪些新的进展？
冯炜炜教授：目前，以PARP抑制剂为基础的维持治疗方案在临床上已经应用越来越广泛。去年ESMO大会公布了SOLO1研究的OS结果，奥拉帕利维持治疗组7年OS率达到了67%，预示着新诊断晚期卵巢癌患者或可实现临床治愈。但SOLO1研究的入组人群为BRCAm患者，仅占初诊患者的25%，对于其他HRD阳性和HRD阴性患者的维持治疗仍在不断探索中，今年也公布了不少最新研究进展，其中有3大进展值得关注：
首先，PAOLA-1研究在SGO大会上公布了5年OS亚组分析结果。PAOLA-1研究此前已经公布的结果显示，对于新诊断的FIGO ⅢB~Ⅳ期高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌、输卵管或原发性腹膜癌，铂类化疗+贝伐珠单抗一线治疗后获完全或部分缓解（CR/PR）的HRD阳性患者，相较安慰剂+贝伐珠单抗，奥拉帕利+贝伐珠单抗维持治疗可显著延长PFS和OS，5年OS率为65.5%对48.4%。
此次SGO公布的亚组分析是将患者分为了高危和低危人群，高危为Ⅳ期、Ⅲ期直接减瘤术有残留灶和接受新辅助化疗患者，低危为Ⅲ期直接减瘤术且术后无残留灶患者。结果显示，尽管对照组约50%的患者接受了后续PARP抑制剂治疗，但无论基线高低风险如何，在HRD阳性患者中，贝伐珠单抗联合奥拉帕利维持治疗均有OS获益。低危患者的5年OS率：88.3%对61.3%（奥拉帕利+贝伐珠单抗使死亡风险降低69%）；高危患者的5年OS率：55.2%对42.2%（奥拉帕利+贝伐珠单抗使死亡风险降低30%）。
第二，ASCO会上公布了一项免疫检查点抑制剂联合PARP抑制剂维持治疗non-BRCAm新诊断晚期卵巢癌的研究——DUO-O研究。结果证明，相较于标准治疗（含铂化疗+贝伐珠单抗+安慰剂诱导治疗和贝伐珠单抗+安慰剂维持治疗），采用“含铂化疗+贝伐珠单抗+度伐利尤单抗（PD-L1单抗）”诱导治疗后以“贝伐珠单抗+度伐利尤单抗+奥拉帕利”三药维持治疗实现了具有统计学和临床双重意义的PFS显著改善（中位PFS：24.2个月 vs 19.3个月，HR=0.63，95%CI 0.52-0.76），且无论HRD阳性还是阴性，都获益。
不同研究的入组人群不一样，无法进行直接的比较，但通过观察PAOLA-1研究与DUO-O研究中HRD阴性人群的结果，我们或可得到一些启示。PAOLA-1研究中，对HRD阴性人群，奥拉帕利+贝伐珠单抗两药治疗组较贝伐珠单抗单药治疗组无显著获益，DUO-O研究中；对HRD阴性人群，三药治疗组较贝伐珠单抗单药治疗组有显著获益（中位PFS：20.9个月 vs 17.4个月，HR=0.68，95%CI 0.54-0.86）。这表明，免疫检查点抑制剂的加入可能改变了肿瘤的微环境或免疫状态，使HRD阴性人群对贝伐珠单抗+奥拉帕利治疗更加敏感。因此，这为我们带来启示，即对于HRD阴性的患者，采用三药联合维持治疗或许是可行的选择。
第三，ESMO会上公布了一款新PARP抑制剂senaparib一线维持治疗的Ⅲ期研究——FLAMES研究。这项研究纳入了404例中国新诊断晚期卵巢癌患者，结果显示，不论BRCA突变状态如何，Senaparib与安慰剂相比，都显著改善了患者的PFS，疾病进展/死亡风险降低57%。这为本土生产研制的PARP抑制剂在中国人群中的应用提供了理论基础。
冯炜炜教授：对于BRCAm铂敏感复发卵巢癌的维持治疗，SOLO2研究最新的OS结果显示，奥拉帕利维持治疗组较安慰剂组OS显著获益，中位OS延长12.9个月，达51.7个月。对于non-BRCAm铂敏感复发卵巢癌，OS结果则差强人意，目前奥拉帕利、尼拉帕利、卢卡帕利单药治疗均无临床研究证实显著获益，临床应用需慎重。那么，联合治疗方案是否能带来突破呢？今年ASCO会上公布了一项贝伐珠单抗+免疫检查点抑制剂+PARP抑制剂维持治疗non-BRCAm铂敏感复发卵巢癌的临床研究——OPEB-01研究，为这部分人群带来了希望。
OPEB-01研究是一项多中心、单臂、Ⅱ期研究，共纳入了44例non-BRCAm铂敏感复发卵巢癌患者，这些患者在二线铂类化疗后CR/PR，应用三联疗法（奥拉帕利+贝伐珠单抗+帕博利珠单抗）一直维持到疾病进展或不可接受的毒性。结果初步验证了non-BRCAm铂敏感复发卵巢癌应用三联维持治疗的疗效，患者6个月的PFS率为88.6% (95%CI，75.4～96.2)，中位PFS尚未达到（至少长于6个月）。这提示，临床上对于比较难治的non-BRCAm铂敏感复发卵巢癌，我们也可以考虑联合治疗。
冯炜炜教授：当卵巢癌经过多线治疗之后，尤其进入铂耐药之后，我们临床医生的选择会越来越少。可喜的是，今年在卵巢癌后线治疗方面进展较多，有新型抗体偶联药物（ADC）、有PARP抑制剂再治疗、有抗血管生成药物及各种各样的新型靶向药物，这些突破都给晚期患者带来了新的治疗希望。以下我介绍两款非常有前景的ADC：
一是靶向叶酸受体α（FRα）的ADC MIRV，由FRα单抗和微管蛋白抑制剂美登素DM4偶联而成。SGO大会上公布了MIRV的单臂Ⅲ期SORAYA研究的更新结果。SORAYA研究纳入105例既往治疗线%）的高级别浆液型铂耐药复发性卵巢癌患者，排除一线铂抵抗患者，予以MIRV 6mg/kg治疗。结果显示，总体人群客观缓解率（ORR）为32.4% (5例CR，29例PR)，中位持续缓解时间（DOR）为6.9个月(95%CI 5.6-9.7)；中位OS为15.0个月(95%CI 11.5-18.7)。这样的ORR值确实是非常大的鼓舞，因为我们知道铂耐药复发卵巢癌采用非铂单药治疗，总体ORR不超过15%。
而且2023 ASCO会上还公布了MIRV对比非铂化疗治疗铂耐药卵巢癌患者的Ⅲ期临床研究——MIRASOL研究，该研究中，MIRV展现出PFS、ORR、OS方面统计学及临床意义显著的改善。临床研究中MIRV显示出具有临床意义的抗肿瘤活性，在FRα高表达铂耐药卵巢癌患者中已成为生物标志物导向的新治疗选择。
2022年，MIRV获美国FDA加速批准进入临床使用，目前我国设立的海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区也已引入，能够使用该国际创新药物。借此良机，我们瑞金医院海南医院（海南博鳌研究型医院）也正在进行一项MIRV的真实世界研究，纳入FRα高表达、既往已接受1~3线治疗的铂耐药复发卵巢癌，希望为中国这些铂耐药复发卵巢癌患者提供这一疗效好的治疗手段。
另一ADC是靶向HER2的T-DXd，该药已获批用于乳腺癌和胃癌等HER2表达肿瘤。2023 ASCO大会上公布了T-DXd治疗HER2表达实体瘤的II期开放标签多中心DESTINY-PanTumor02研究。该研究入组要求为晚期实体瘤且无适用治疗方案，HER2表达（IHC3+/2+），允许既往接受过HER2靶向治疗。卵巢癌队列纳入了40例患者，研究者评估的ORR达到45.0%（4例CR，14例PR），中位DOR为11.3个月，12周DCR为70%。进一步分析中，HER2 IHC 3+患者ORR进一步提升，卵巢癌队列HER2 IHC 3+人群ORR高达63.6%。这些结果非常令人振奋，证实T-DXd可作为HER2表达卵巢癌患者的新型治疗选择。
Q6：请您汇总谈谈这些进展对临床实践的影响，以及未来卵巢癌诊疗的发展方向。
冯炜炜教授：2023年对于卵巢癌的诊疗来说，是一个硕果累累的年份，多项临床研究带来了令人振奋的进展。从手术到系统治疗，我们看到了更多的可能性。
首先，对于卵巢癌，手术仍然是最重要的治疗方式。今年的研究为卵巢癌术中肠切除术后吻合口瘘问题带来了启示。第二，在系统治疗方面，更多研究证明了HIPEC应用价值。同时，奥拉帕利作为PARP抑制剂的代表药物可圈可点，在维持治疗中取得了非常多的成果。其中，我们也看到了免疫治疗的崛起，免疫检查点抑制剂单药治疗卵巢癌的效果不尽如人意，但与PARP抑制剂的联合有望成为卵巢癌治疗的重要模式。此外，ADC等新型抗肿瘤药物都在卵巢癌的治疗中展现出了强大的潜力。这些药物的疗效和安全性都得到了进一步的提升，为患者带来了更多的治疗选择和希望。
未来卵巢癌诊疗的发展方向将是多方面的。首先，我们期待更多的药物能够研发，成功应用于卵巢癌的治疗。其次，随着基因测序技术的发展，期待能够找到相关生物标志物，更准确地预测患者的预后和治疗敏感性，从而实现个体化治疗。
总之，2023年卵巢癌的诊疗进展为临床医生和患者提供了更多的可能性，也让我们对未来的治疗前景充满了期待。
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