异氯酸脱氢酶1（IDH1）是生产α-酮戊二酸（α-KG）的重要代谢酶，具有抗肿瘤作用，被认为具有潜在的抗肿瘤作用。IDH1的激活作为开发抗癌药物的途径尚未被尝试。我们证明IDH1可以限制肝细胞癌（HCC）细胞的糖酵解，以激活肿瘤免疫微环境。此外，通过蛋白质组微阵列分析，我们鉴定了一种天然小分子-灯盏乙素（Scu），它激活IDH1并抑制HCC细胞的生长。通过选开云真人 平台择性修饰Cys297，Scu促进IDH1活性二聚体的形成并增加α-KG的产生，导致HIF1a的泛素化和降解。HIF1a的缺失进一步导致HCC细胞中糖酵解的抑制。Scu对IDH1的激活可显著提高肝癌组织中α-KG的水平，下调HIF1a信号通路，激活体内肿瘤免疫微环境。本研究证实了IDH1–α-KG–HIF1a对HCC细胞生长的抑制作用，并评价了第一种IDH1小分子激动剂Scu的抑制作用。这为涉及激活IDH1的癌症免疫疗法提供了参考。
传统化疗药物毒性大、副作用大、患者依从性低，易产生耐药性。因此，有必要开发基于新机制的低毒抗肿开云真人 平台瘤药物。灯盏乙素Scu是一种植物黄酮，属于酚类分子，具有广泛的药理作用。重要的是，我们发现Scu通过调节IDH1–α-KG–HIF1a信号轴，在体内和体外抑制HCC的发展。此外，Scu促进了活性IDH1二聚体的形成，并显著增加了HCC细胞中的α-KG水平。特别地，Cys297被鉴定为Scu靶向IDH1的关键共价结合位点。此外，Scu通过抑制肝癌细胞糖酵解、将免疫细胞募集到肿瘤微环境中以及阻断移植肿瘤模型中的PD-L1表达，显示出显著的抗肝癌作用。简而言之，靶向IDH1激活的抗肿瘤策略可能具有多种有益效果。我们的研究表明，作为IDH1的第一个小分子激动剂，Scu是一种潜在的新药。
2.过表达IDH1可以通过抑制糖酵解和激活肿瘤免疫微环境来抑制HCC的进展。
7.Scu通过促进体内IDH1酶活性，激活肿瘤免疫微环境，发挥抗肿瘤作用。
综上所述，我们的研究证实了IDH1的抗肝癌作用，它可以通过抑制肿瘤细胞中的糖酵解来激活免疫调节。Scu作为第一个可以激活IDH1的小分子，可用于抑制肝癌的进展。Scu通过抑制肝癌细胞中的糖酵解来激活肿瘤细胞的免疫微环境。在未来，Scu联合免疫检查点阻断治疗可能具有更好的抗肿瘤效果。此外，IDH1激动剂的潜在临床应用是否可以扩展到其他疾病，如慢性炎症和衰老，仍有待进一步研究。
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